INSIGHT em oncogenética
Um estudo de genes candidatos publicado em 2017 empregou dados de sequência germinativa de 555 casos de adenocarcinoma de pulmão do Genoma do Câncer Atlas para avaliar os possíveis riscos associados ao genes relacionados a predisposição ao câncer. Eles encontraram 14 mutações patogênicas em cinco genes com uma frequência de 2,5%. Essas mutações ocorreram com mais frequência em genes associados à via de reparo de DNA, como ATM (50%), seguido por TP53, BRCA2, EGFR e PARK2.
Genes associados a síndromes hereditárias de câncer de pulmão:
- EGFR T790M: em vários estudos, o sequenciamento Sanger correlacionou o agregado familiar de câncer de pulmão com uma mutação T790M da linha germinativa em EGFR. Esta mutação é rara, mas o EGFR é considerado um dos principais genes de predisposição ao câncer de pulmão, associado a cerca de 31% risco de desenvolvimento de câncer de pulmão em não fumantes. Descobriu-se que 73% dos pacientes com câncer de pulmão e a mutação T790M da linha germinativa carregavam uma segunda mutação ativadora, mais comumente a mutação L858R. A mutação T790M EGFR da linha germinativa está presente em aproximadamente 1% dos casos de NSCLC com uma idade média no diagnóstico de 40 anos, e a histologia mais comum é o adenocarcinoma. Mutação EGFR esporádica e mutação EGFR T790M da linha germinativa estão associados com mais frequência ao sexo feminino e à condição de não fumante. A apresentação mais frequente em tomografias computadorizadas é vidro fosco bilateral opacidades e nódulos pulmonares com curso indolente da doença. O screening de populações não selecionadas não tem benefício comprovado, mas como a mutação T790M EGFR da linha germinativa está presente em aproximadamente 50% dos pacientes com EGFR T790M basal identificada na avaliação pré-tratamento, alguns autores sugeriram que esses pacientes deveriam ser encaminhados para genotipagem de linha germinativa de rotina para identificar portadores.
- TP53 (síndrome de Li-Fraumeni): o câncer de pulmão ocorre em 2,3% -6,8% dos pacientes com síndrome de Li fraumeni (LFS) mais frequentemente homens, com uma idade média no diagnóstico de 48 anos. O câncer de pulmão não está incluído nos critérios clássicos de LFS. Em 2009, um versão estendida dos critérios Chompret foi publicada, que incluiu câncer de pulmão no espectro do tumor LFS; Em 2017, dados preliminares do ensaio clínico randomizado LIFESCREEN revelaram uma maior frequência de adenocarcinoma de pulmão [22% (cinco pacientes, a maioria não fumantes)] entre os pacientes com a síndrome.
- BRCA: um estudo de 2017 mostrou que o as frequências de outros cânceres foram maiores entre os indivíduos de famílias portadoras de variantes patogênicas no BRCA, especialmente no pulmão, rim, fígado e laringe. Membros dessas famílias tinham maiores probabilidades de câncer de pulmão (OR = 4,5, IC de 95% 2,15–9,38), câncer de fígado (OR = 4,02, IC de 95% 1,14–14,15) e câncer de laringe (OR = 3,4, IC de 95% 1,12–10,39), independente de sexo e idade. Esses achados são importantes não apenas para orientar as medidas preventivas, mas também para o desenvolvimento futuro de possíveis abordagens terapêuticas.
- HER2: mutação somática de HER2 em câncer de pulmão é rara. Essas mutações são encontradas em 1,6% –2,5% dos casos de NSCLC. Eles são mais frequentes entre não fumantes, adenocarcinomas, pacientes de etnia asiática e mulheres e estão associados a uma resposta insatisfatória ao tratamento. Um estudo japonês publicado em 2013 foi o primeiro a descrever as mutações HER2 da linha germinativa no domínio transmembrana como conferindo potencial suscetibilidade ao câncer de pulmão.
- YAP1: em 2015, uma mutação germinativa (YAP R331W) no domínio de transativação foi identificado por NGS de amostras de uma família com agrupamento de adenocarcinoma de pulmão e validado em uma coorte externa de 1.135 participantes sem câncer e 1.312 pacientes com adenocarcinoma de pulmão. Este alelo foi associado a um risco 5,9 vezes maior de desenvolvimento de câncer de pulmão.
- CHEK: Kukita et al relataram sobre dois irmãos com histórias de múltiplos cânceres primários de pulmão na idade de 60 anos; Análise de exoma identifcaram variante em homozigose no CHEK2.No entanto, mais estudos precisam ser realizados para estabelecer o papel patogênico desta mutação CHEK2 na carcinogênese humana.
Uma melhor compreensão desta doença é essencial para o desenvolvimento futuro de métodos personalizados rastreio, diagnóstico e abordagens de tratamento, com consequente redução da mortalidade.
Fonte: ecancer 2020, 14:1008
