INSIGHT em Oncogenética
Variantes patogênicas em outros genes de alto risco como TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) ainda que não tão comuns, tem importante significância clínica. O diagnóstico de sdr de Li Fraumeni impacta no manejo das pacientes pelo alto risco de câncer de mama bilateral e potencial de novos tumores primários radioinduzido no campo da radioterapia, e resulta em recomendações para rastreamento mais intensivo para câncer de mama e outros tumores e também para os familiares de risco.
O uso de painéis NGS multigenes tornou-se rotina entres os médicos (oncologistas, mastologista) especialista em câncer de mama e quase sempre inclui o TP53; A tecnologia NGS permite quantificar a minor allele frequency (MAFs ou VAF, a frequência relativa do alelo com a variante, expressa em percentagem) que tornou-se um fator chave na interpretação dos resultados dos testes. VPs são assumidas ser de origem germinativa quando a frequência alélica é aproximadamente 50%, mas uma variação de 30-70% é comumente aceita. Uma baixa MAF ou VAF (< 25-35%) é sugestiva de origem somática. Entretanto, a etiologia e as implicações clínicas de VPs com baixa frequência alélica não está claro.
O achado de VP com baixa MAF no painel de câncer hereditário pode ser devido a VPs somáticas, isto é, mosaicismo somático, hematopoiese clonal (CH), interferência técnica na avaliação ou VPs do tumor detectada no sangue.
- Mosaicismo (somático) clássico: O zigoto é o estágio mais precoce do desenvolvimento. Quando o evento mutacional ocorre no estágio pós-zigótico, a VP estará presente apenas nos tecidos derivados das células mutadas caracterizando o mosaicismo clássico. A implicação clínica do mosaicismo clássico é incerta desde que não é possível prever quais tecidos terão a VP. Atualmente, o mesmo protocolo de rastreamento é utilizado para esses pacientes. Assim como, também é incerto a probabilidade dos descendentes herdarem a VP pois isso depende se os gametas terão ou não a VP.
- Hematopoeise clonal (CH): VPs que se desenvolve mais tardiamente apenas nas células hematopoéticas leva a uma expansão clonal no sangue. Esse evento é referido de diversas formas: hematopoeise clonal de potencial indeterminado (CHIP), expansão clonal aberrante (ACE) e hematopoiese clonal relacionada a idade (ARCH). CH é observada em aproximadamente 10% dos indivíduos > 65 anos. Além da idade, quimioterapia, radioterapia e o cigarro também estão relacionados a CH. CH está associado a aumento do risco de neoplasia hematológica, doença cardíaca, tumores sólidos e mortalidade. Atualmente, não existe guideline para manejo de CH.
Pacientes com VPs TP53 com baixa MAF (<30%): O principal diferencial está entre mosaicismo somático clássico e CH. A Análise de outro tecido (ex cultura de fibroblasto, swab bucal, ou folículo piloso sobrancelha) auxilia no diagnóstico diferencial. A identificação da VP em qualquer um desses tecidos confirma o mosaicismo ( uma vez que é esperado a presença da VP em vários tecidos diferentes) por ouro lado a não identificação não exclui essa possibilidade. A identificação de VP em outros membros da família também excluiu CH.
Entre os genes de suscetibilidade ao câncer de mama, CH é mais frequentemente relata no TP53 mas pode ocorrer em outros genes como ATM, CHEK2, BRCA1 e 2. A genotipagem pareada do sangue e do tumor pode ser importante para identificar CH; a presença de maior MAF no sague comparado ao tumor sugere o diagnóstico.
Erros na interpretação dos resultados genéticos pode levar a tomadas de decisão inapropriadas como uso de terapias alvo para VP ausentes no tumor, assim como cirurgias redutoras de risco não indicadas.
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