INSIGHT em Oncogenética
Estudos de GWAS (large scale genome wide association) de mulheres européias identificaram muitas variantes, principalmente polimorfismos de nucleotídeo único, ou SNPs, associados ao desenvolvimento de câncer de mama. Os escores de risco poligênico, ou PRS, são ferramentas poderosas de predizer o risco de câncer de mama para mulheres europeias. SNPs descobertos por meio de GWAS normalmente não são considerados causais. Eles estão ligados ou co-herdados com variantes causais.
O objetivo foi desenvolver e validar um escore de risco poligênico para mulheres de todas as ancestralidades. Definir um PRS para todos os ancestrais que combina 56 SNPs específicos de ancestralidade com 93 SNPs de câncer de mama selecionados para um total de 149 SNPs. E para atingir um alto nível de precisão para mulheres em termos de boa discriminação de risco e calibração de risco mais precisa.
O desafio de usar PRS entre ancestrais é duplo : As frequências SNP diferem por ancestralidade. O PRS atual não está calibrado corretamente para não europeus. Ou seja, as estimativas de risco são superestimadas para os não europeus. E dois, a ligação entre SNPs difere por ancestralidade. Os PRS atuais têm discriminação mais fraca para não europeus. Ou seja, separação menos eficaz de indivíduos de alto risco e de baixo risco. Por exemplo, o PRS na população afro-americana é alto. E, no entanto, as taxas de câncer de mama são semelhantes, senão menores, do que nas populações europeias. Se você usar um PRS europeu em mulheres afro-americanas, terá um aumento superestimado de quase duas vezes no risco.
A ancestralidade genética neste estudo foi determinada pela decomposição da ancestralidade continental. As principais origens da população americana contemporânea são africanas, asiáticas e europeias. A ancestralidade de qualquer pessoa pode ser medida pela quantificação dos componentes continentais relativos. Selecionamos 56 SNPs ancestrais para quantificar esses três ancestrais continentais em um determinado assunto.
O PRS correspondente a três ancestrais continentais foi desenvolvido usando 149 SNPs – 93 SNPs de câncer de mama e 56 SNPs informativos de ancestralidade. O PRS criado para uma mulher individual é a soma de PRSs específicos de ancestrais ponderados de acordo com sua composição genética ancestral, criando um PRS para todos os ancestrais. Os pesos SNP africanos foram baseados na análise de 31.126 pacientes africanos auto-relatados, encaminhados para testes genéticos de câncer hereditário. Pesos SNP asiáticos foram baseados em Shu, et al do Asian Breast Cancer Consortium estavam disponíveis. Pesos europeus foram usados para os SNPs restantes.
O PRS foi então validado em uma coorte independente. A análise primária foi avaliar a discriminação do PRS desenvolvido em todas as linhagens em uma grande coorte independente do conjunto de desenvolvimento. Análises secundárias incluídas para testar se o PRS para todos os ancestrais melhorou a discriminação sobre os 86 SNP PRS na coorte completa e para repetir a análise acima nas subcoortes definidas pela linhagem auto-relatada. As análises exploratórias incluíram a confirmação de que o PRS para todos os ancestrais está centrado em torno de zero para os pacientes não afetados em geral e em cada subpopulação, exceto os portadores do SNP ameríndio protetor.
Dentro de cada subcoorte definida por ancestralidade autorrelatada, vimos significante discriminação. Mulheres no percentil superior da pontuação de risco poligênico tiveram estimativas de risco duas a três vezes maiores do que as mulheres normais. Para as mulheres no decil superior, o risco foi aproximadamente o dobro em comparação com uma mulher típica, com exceção de mulheres negras ou africanas autorreferidas, onde o risco foi aumentado em 44% ou 1,44 vezes.
O poder discriminatório em mulheres afrodescendentes melhorou significativamente, mas ainda está abaixo do ideal. Espera-se que a discriminação para mulheres de ascendência africana melhore ainda mais à medida que dados adicionais se tornem disponíveis.
Conforme pretendido, o PRS para todos os ancestrais é centrado em torno de zero para pacientes não afetados, exceto para pacientes hispânicos autorreferidos, onde vemos uma ligeira mudança devido ao SNP protetor ameríndio. Olhando mais de perto os pacientes hispânicos autorrelatados, vemos que o PRS é centrado em torno de zero para pacientes que não carregam o SNP ameríndio protetor e mudou para um risco mais baixo para os portadores.
Em resumo, neste estudo foi desenvolvido uma estrutura para um PRS que é acurado para mulheres de todos os ancestrais e pode ser adaptado conforme dados adicionais se tornam disponíveis. Este escore de risco poligênico clinicamente validado fornece discriminação de risco genômico calibrado para todas as mulheres.
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